BENZOPIREN I KANCER
Prof. dr Miljan BIGOVIĆ
Prirodno-matematički fakultet Univerziteta Crne Gore, Džordža Vašingtona bb, 81 000, Podgorica (miljan@ucg.ac.me)
Fondacija za promovisanje nauke PRONA, Studentska ulica bb, Podgorica
Dezoksiribonukleinska kiselina (DNK) je polimer sastavljen od dva lanca savijena u obliku dvostruke spirale (heliksa), čije se monomerne jedinice nazivaju nukleotidi. Pored šećera dezoksiriboze i fosforne kiseline, u sastav DNK uzale četiri azotne baze: dvije purinskog tipa (adenin, guanin) i dvije pirimidinskog tipa (timin, citozin).
Votson (James Watson) i Krik (Fransis Crick) su 1953. predložili prvi ispravan model dvostrukog heliksa DNK strukture.[1]
Replikacija je process udvajanja (umnožavanja) molekula DNK. Prilikom replikacije moguće su i greške, ali su zato uključeni različiti tipovi takozvanih reparacionih mehanizama (mehanizama popravke), koji te greške ispravljaju (najčešći tipovi grešaka su pogrešno sparene baze, mutacije (zamjena jedne baze drugom, nedostajanje jedne ili više baza, dupliranje segmenta DNK). Brzina reparacije DNK zavisi od mnogih faktora, uključujući tip ćelije, starost i ekstracelularno okruženje. Smatra se da je tumor rezultat narušavanja normalnih mehanizama koji regulišu ćelijski ciklus. Kada se ciklus odvija bez kontrole, ćelije se nekontrolisano dijele i akumuliraju genetičke defekte koji mogu dovesti do stvaranja malignog tumora.
Tumor (poznat kao i neoplazma ili novotvorina) označava skup promijenjenih ćelija koje pokazuju nepravilan i progresivan rast. Tumori predstavljaju ograničenu izraslinu nastalu bujanjem tkiva ili otoka (edema) tkiva zbog zadržavanja tečnosti ili krvarenja unutar tkiva. [2] Da bi došlo do pojave tumora, mora doći do grešaka u replikaciji DNK. U većini slučajeva organizam će savladati tumor tokom nekoliko dana/nedjelja/mjeseci od njegovog nastajanja. Ali, tumor ponekad izbjegne otkrivanje i raste dok ne postane toliko veliki da sadrži na stotine miliona ćelija. Novonastale tumorske ćelije se od polaznih ćelija razlikuju i strukturno i funkcionalno. Rak (kancer, karcinom) predstavlja zloćudni oblik tumora, koji razara strukturu i narušava normalno funkcionisanje tkiva. Manifestuje se brzim i nekontrolisanim umnožavanjem tumorskih ćelija. Ćelije raka se premještaju sa mjesta na kome su nastale na neko susjedno ili udaljeno mjesto u organizmu – metastaza. Rak je drugi uzročnik bolesti u savremenom svijetu, poslije kardiovaskularnih oboljenja. Procjenjuje se da svake godine od tumora širom svijeta umre oko 9 miliona ljudi, a da je svaka šesta smrt prouzrokovana kancerom. Najrasprostranjeniji kanceri su kanceri pluća, želuca, debelog crijeva, jetre i dojke. Broj oboljelih je u porastu.
Uzroci nastanka kancera se mogu podijeliti na genetske (sklonosti stvaranja određenih vrsta tumora) i na faktore sredine ili okoline (podrazumijevaju sve uzroke koji proizilaze iz sredine u kojoj čovjek živi). Sve supstance koje se mogu direktno povezati sa kancerima se nazivaju kancerogenim supstancama.
Agensi su klasifikovani prema kancerogenosti u nekoliko grupa:[3]
- Prva grupa (agensi kancerogeni za ljude);
- Druga A-grupa (vjerovatno kancerogeni agensi);
- Druga B-grupa (moguće kancerogeni agensi);
- Treća grupa (agensi koji se ne mogu klasifikovati na kancerogeno dejstvo);
- Četvrta grupa (agensi koji vjerovatno nemaju kancerogenih dejastava).
Kancerogeni agensi mogu biti hemijski, fizički i bološki. Neki od najrasprostranjenijih i najkancerogenijih agenasa su: alfatoksini, azbest, benzen, benzopiren, hepatitis virusi (B i C), HIV, nikotin, duvan, vinil-hlorid, X-radijacija, ultraljubičasto zračenje (UV)…
Terapijski pristupi u liječenju malignih bolesti su: hemioterapija, zračenje, hirurški zahvat, endokrinološka terapija, imunoterapija, termoterapija, genska terapija.
Hemioterapija se primjenjuje bilo kao jedini način liječenja ili kao dio kombinovanog terapijskog postupka koji sačinjavaju primjena radioterapije (zračenja) i hirurških procedura (operacije). Ljekovi koji se koriste u hemioterapiji i hemioprevenciji rasta i razvoja tumorskih ćelija i tkiva nazivaju se citostatici.
Upotreba duvana u obliku cigareta je aktivnost koju danas praktikuje više od jedne trećine odraslog stanovništva. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, duvan je ubedljivo najčešći uzrok smrti u svijetu od čijih posledica umre oko 8 miliona ljudi.[4] Pušenje je glavni faktor rizika za srčani i moždani udar, hronične bolesti pluća i rak. Prema podacima Američke acocijacije za plućne bolesti (American Lung Association), u jednoj cigareti se nalazi oko 600 sastojaka. Prilikom sagorijevanja, u cigareti nastaje ili se oslobađa oko 7000 jedinjenja, od kojih je oko 70 vrlo kancerogeno.[5] Postoji jako veliki broj načina na koji hemikalije iz duvana štete našem organizmu. Samo jedna od njih, benzopiren, narušava strukturu DNK. Ovaj policiklični aromatični ugljovodonik pronađen je i u sušenom i roštiljskom mesu, a nastaje i prilikom šumskih požara.
Benzopiren spada u grupu angularnih policikličnih aromatičnih ugljovodonika (PAH)[1] i sadrži pet kondenzovanih benzenovih prstenova. Molekul je u cjelini planaran (svi atomi se nalaze u istoj ravni).
Benzopiren može oštetiti DNK na dva načina: jedan je interkalacija (umetanje) između baznih parova DNK (koji imaju planarnu strukturu kao i sam benzopiren).[6] Na taj način, dolazi do udaljavanja susjednih baznih parova, izvijanja šećerno-fosfatne kičme, što dovodi do narušavanja same strukture DNK.
[1] PAH – engl. Policycic aromatic hydrocarbons
Drugi mehanizam dejstva ovog policikličnog ugljovodonika na DNK je njegovo oksidaciono prevođenje u veoma reaktivni oksaciklopropanski derivat, koji može da nagradi trans-diolni intermedijer. Dejstvom oksidaza, moguće je formiranje epoksidnog prstena, koji ima izraženo kancerogeno dejstvo – može biti nukleofilno napadnut od strane nekog nukleofila iz DNK (recimo, amino-grupe iz guanina), pri čemu nastaje modifikovana DNK. [7]
Zbog svega navedenog, potrebno je preduzeti sve mjere kako bi se izlaganje benzopirenu i drugim PAH-ovima svelo na najmanju moguću mjeru (izbješavanke čestih konzumacija roštiljskog i sušenog mesa, redukcija ili prekid pušenja i izbjegavanje boravka u prostorijama u kojima se nalaze pušači), a zbog posljedica koje ovo jedinjenje ima po zdravlje, neophodno je i poželjno razviti metodu brze detekcije benzopirena i sličnih jedinjenja u vazduhu, vodi, zemljištu i hrani.
LITERATURA:
[1]. J. D. Watson, F. H. Crick, A Structure for Deoxyribose Nucleic AcidNature, 1953, 171, 173-180.
[2]. M. Mintas, Medicinska kemija protutumorskih lijekova, Medicinska naklada, Zagreb, 2013.
[3].https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/general-info/known-and-probable-human-carcinogens.html
[4]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tobacco
[5]. https://www.lung.org/quit-smoking/smoking-facts/whats-in-a-cigarette
[6]. L. S. Lerman, Structural considerations in the interaction of DNA and acridines., J. Mol. Biol., 1961, 3, 18-30.
- C. Tsai, S. C. Jain, H. M. Sobell, Visualization of drug-nucleic acid interactions at atomic resolution: II. Structure of an ethidium/dinucleoside monophosphate crystalline complex, ethidium:5-iodocytidylyl (3′–5′) guanosine, J. Mol. Biol, 1977, 114, 317-331.
[7]. K. P. C. Vollhardt, N. E. Schore, Organska hemija-struktura i funkcija, Data Status, Beograd, 2004. (str. 706).
